本片是《沉默的羔羊》和《汉尼拔》的前传，事情发生在食人恶魔汉尼拔·莱克特博士（安东尼·霍普金斯）和克拉丽丝相识之前的故事。

威尔·格拉汉姆（爱德华·诺顿）是一名FBI调查员，他接受了一个连环杀人案件的侦破工作，冷酷无情的凶手在杀死每个受害者后，都切掉他们的喉咙部分，威尔怀疑凶手出于某种未知的精神原因而把割走的部位吃掉了。

在威尔想到这个新思路立即找到汉尼拔进行讨论，希望汉尼拔能给出精神分析。但是汉尼拔担心事迹败露，决定铲除后患。狡猾异常的汉尼拔利用做心理分析为诱饵，接近威尔后把他刺伤，在最危机的关头威尔出于自卫拔出手枪重创了汉尼拔。汉尼拔的食人事迹被曝光，威尔觉得累了，决定远离FBI。

汉尼拔因此判了无期徒刑被关进巴尔蒂摩精神医院中，作为犯罪行为研究的对象，而威尔也已经离开了联邦调查局，和家人搬到了东海岸的佛罗里达，直到有天，旧日同事杰克的突然来访打乱了他平静的生活——又一个变态连环杀手出现了。相同的作案方式和手法让威尔一下子就联想到了自己几年前经手过的那个案子，显露出的证据渐渐把嫌疑集中在一个叫弗兰西斯·道拉海德（拉尔夫·菲恩斯）的神秘男子身上。任何行为的出现都有其潜在的心理原因，而这个手段残忍的凶手作案到底目的而在？只有洞悉这一切，才能顺藤摸瓜找出确凿证据将真正的杀人犯绳之以法。为了探询凶手的动机，威尔不得不重新面对他心底最大的恐惧，为了替无辜的受害者们伸张正义，他毅然决定回到巴尔蒂摩，又一次和汉尼拔让人不寒而栗的眼神正面相对……

这次，威尔能从这个变态和聪明都到了极点的心理学博士口中，得到他想知道的吗？